Autor del comentario
Ricardo León de la Fuente 
Hospital Papa Francisco, Salta, Argentina

En el resumen Sotagliflozina, Dapagliflozina y Mortalidad Cardiovascular, se detalla una revisión sistemática en la cual los autores¹ compararon las tasas de mortalidad cardiovascular entre sotagliflozina y dapagliflozina en estudios aleatorizados con pacientes con insuficiencia cardiaca. Los resultados mostraron que el inicio oportuno de sotagliflozina reduce significativamente la mortalidad cardiovascular (CV), las hospitalizaciones y las visitas urgentes por insuficiencia cardíaca (IC). Por su parte, los ensayos comparativos con dapagliflozina indican una mayor reducción de la mortalidad asociada con una mayor carga de síntomas iniciales. La fisiopatología detrás de la cardioprotección que ofrecen estos agentes es compleja y multifactorial, pero se cree que los inhibidores SGLT-2 tienen una función similar a la diurética, también reducen la toxicidad relacionada con la glucemia, promueven

la cetogénesis y ejercen efectos antihipertróficos, antifibróticos y tiene propiedades antiremodelación. Los beneficios de dapagliflozina sobre la muerte CV y el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en pacientes con fracción de eyección (FE) levemente reducida o conservada parecieron especialmente pronunciadosen aquellos con un mayor grado de deterioro sintomático al inicio del estudio. La sotagliflozina provocó un aumento en el recuento de días que los pacientes estuvieron vivos y no hospitalizados, lo que ofrece una medida adicional centrada en el paciente para evaluar el impacto de la carga de enfermedad.
El 26 de mayo de 2023, en Estados Unidos, la Food and Drugs Administration aprobó el uso de la sotagliflozina, para reducir la mortalidad CV, la hospitalización por IC y las visitas urgentes por IC en adultos con IC, diabetes mellitus tipo 2, enfermedad renal crónica y otros factores de riesgo cardiovascular, lo que la convirtió en el primer inhibidor dual de los cotransportadores 1 y 2 de sodio-glucosa autorizado.^2,3
Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT-2), fármacos inicialmente desarrollados para el tratamiento de la diabetes por su actividad hipoglucemiante, han revolucionado el abordaje de la enfermedad CV. Los beneficios cardiorenometabólicos observados en los principales ensayos clínicos se traducen en una clara disminución de eventos mayores. Demostraron un evidente beneficio en pacientes diabéticos o no diabéticos, con alto riesgo o enfermedad CV establecida, enfermedad renal crónica o IC.
Sotagliflozina es un medicamento para la diabetes que tiene una inhibición dual de los receptores SGLT-1 y SGLT-2. Se ha demostrado que la inhibición de SGLT-1 retrasa la absorción intestinal posprandial de glucosa y también puede mejorar los niveles de péptido 1 similar al glucagón y péptido inhibidor gástrico. La capacidad de inhibir las moléculas de SGLT-1 hace que la sotagliflozina sea diferente de otros inhibidores de SGLT-2 que se conocen desde hace tiempo.
Los estudios SCORED³ y SOLOIST-WHF² con sotagliflozina, pese a no que no se diseñaron específicamente para evaluar su efecto en pacientes con IC con FE conservada, muestran resultados muy prometedores.⁴ Frente a la expresión predominantemente renal de SGLT-2, el receptor de SGLT-1 se expresa principalmente en el intestino y en menor medida en el segmento S3 del túbulo proximal renal y en el corazón.⁴ La inhibición de ambos receptores aumenta el porcentaje de eliminación renal de glucosa a través del túbulo proximal y además inhibe la absorción intestinal de glucosa gracias al receptor de SGLT-1. Otra diferencia con respecto al receptor de SGLT-2, es el hecho de que en el miocardio sí se ha demostrado expresión de SGLT-1, la cual aumenta de forma significativa durante la isquemia. Su papel a este nivel aún no se conoce en profundidad, pero estudios experimentales apuntan a un potencial efecto cardioprotector en la inhibición miocárdica de SGLT-1. Se ha demostrado que la sotagliflozina reduce el riesgo de hospitalizaciones por IC de pacientes con diabetes, enfermedad renal crónica (SCORED) e IC descompensada (SOLOIST-WHF). Además, el beneficio fue significativo con tan solo unas semanas de tratamiento. Uno de los puntos novedosos del estudio SOLOIST-WHF (1222 pacientes, 9 meses de seguimiento) fue la administración de un fármaco de este grupo en el contexto de IC descompensada (a un 48% de los pacientes, la primera dosis se administró incluso antes del alta hospitalaria). Esto lo diferencia del estudio Dapagliflozin And Preventionof Adverse-outcomes in Heart Failure (DAPA-HF)⁵, enfocado en pacientes con IC estable. La sotagliflozina redujo un 33% (hazard ratio [HR]=0,67; intervalo de confianza [IC] 95%, 0.52-0.85; p <0.001) el objetivo primario combinado de mortalidad CV, hospitalización por IC o visita a urgencias por IC, con una reducción del 26% en hospitalizaciones por IC (HR= 0.64; IC95%, 0.49-0.83; p <0.001). No se observó una reducción significativa de la mortalidad CV ni por otras causas. Aun así, es importante tener en cuenta que el estudio se detuvo antes de lo previsto por problemas de financiación, lo cual redujo significativamente el número de pacientes y obligó a cambiar el objetivo primario establecido inicialmente (muerte CV u hospitalización por IC). La tasa de "días de vida y fuera del hospital" (DAOH) fue un 3 % mayor en el grupo de sotagliflozina en comparación con el grupo de placebo. La razón principal de esta diferencia fue una disminución en la tasa de mortalidad (días muertos) más que una disminución en la tasa de hospitalización por cualquier causa (días hospitalizados). El grupo de sotagliflozina tuvo “días de vida y fuera del hospital” 2.9 días más que el grupo placebo.⁶
El ensayo DAPA-HF⁵fue un ensayo internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado para determinar la seguridad y eficacia iSGLT-2 dapagliflozina añadido al tratamiento convencional para la insuficiencia cardíaca, en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida. El ensayo DAPA-HF demostró beneficios estadísticamente significativos, incluidas reducciones en la morbilidad y la mortalidad, cuando se incorporó iSGLT-2 a una terapia dirigida por directrices para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Uno de los ensayos notables que investigó la dapagliflozina fue el ensayo evaluación de dapagliflozina para mejorar las vidas de pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (DELIVER).⁷ Este ensayo clínico aleatorizado involucró a un total de 5795 pacientes demostró que el efecto de dapagliflozina en la reducción de la muerte cardiovascular y el empeoramiento de la IC fue mucho más pronunciado en pacientes que tenían una mayor carga de síntomas iniciales. El ensayo DELIVER fue uno de los estudios iniciales y más extensos de resultados globales que reveló una disminución en la carga de síntomas causada por la insuficiencia cardíaca en pacientes con fracción de eyección levemente reducida o preservada. Antes de los estudios de Bhatt et al.^2,3, no se habían estudiado bien la eficacia y seguridad de un inhibidor combinado de SGLT-2 y SGLT-1 para la prevención de eventos cardiovasculares y renales en pacientes con diabetes tipo 2.Los resultados del ensayo SOLOIST-WHF respaldan claramente la justificación del uso de sotagliflozina (y quizás de otros inhibidores de SGLT-2) en pacientes que acaban de recuperarse de un cuadro de insuficiencia cardíaca congestiva descompensada. Aunque esto puede no modificar en gran medida la práctica actual, sí aborda una preocupación pragmática sobre cuándo estos agentes pueden usarse de manera segura en pacientes con IC. Además, el ensayo SCORED intentó abordar la cuestión de si todos los pacientes con diabetes y enfermedad renal crónica podrían beneficiarse de la inhibición de SGLT-2 independientemente del grado de albuminuria.
Otro ensayo importante en curso que estudia la sotagliflozina es el ensayo Sotagliflozina en insuficiencia cardíaca con pacientes con fracción de eyección preservada (SOTA-P-CARDIA),⁹ que fue aceptado en mayo de 2023. El estudio tiene como objetivo demostrar los beneficios de la sotagliflozina en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada, no diabéticos cuando se administra en además del tratamiento prescrito para la IC. El criterio de valoración principal que se evaluará, será la reducción de la masa ventricular izquierda mediante sotagliflozina evaluada con resonancia magnética cardíaca al inicio del estudio frente a seis meses y en comparación con placebo. La presente revisión sistemática tiene varias limitaciones. Solo tomó en cuenta artículos, estudios y ensayos clínicos publicados en los últimos 10 años. Además, se basó únicamente en artículos de texto completo gratuitos accesibles desde varias bases de datos para recopilar información. Las publicaciones en idiomas distintos del inglés fueron excluidas durante el proceso de selección de esta revisión. En esta revisión no fue incluida la población pediátrica, y se debe tener en cuenta el sesgo de información debido a la no disponibilidad de ciertos datos recopilados de diversas bases de datos en todo el mundo.
No podemos esperar que los ensayos individuales de iSGLT-2 respondan definitivamente a la pregunta de qué paciente individual debe ser tratado con cuál de estos agentes. En la actualidad existen cinco iSGLT-2 con beneficio cardiovascular demostrado: sotagliflozina, empagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina y ertugliflozina. Además de los iSGLT-2, los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón también tienen beneficios cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2. De hecho, para el médico que atiende a pacientes con diabetes tipo 2 y con elevado riesgo CV o enfermedad crónica enfermedad renal, las opciones de tratamiento se han convertido en un gran arsenal. El desafío futuro será ayudar a guiar a los médicos sobre el uso apropiado de estos agentes en función de los riesgos cardiovasculares y renales individuales de sus pacientes.
Implicancias clínicas Antes de los estudios de Bhatt et al., no se había estudiado bien la eficacia y seguridad de un inhibidor combinado de SGLT-2 y SGLT-1 para la prevención de eventos cardiovasculares y renales en pacientes con diabetes tipo 2.
La FDA convirtió a la sotagliflozina en el primer inhibidor dual de los cotransportadores autorizado en adultos con insuficiencia cardíaca, diabetes mellitus tipo 2, enfermedad renal crónica y otros factores de riesgo cardiovascular.
La sotagliflozina está autorizada en la Unión Europea únicamente para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 1, como adyuvante a la insulina en pacientes con obesidad, y actualmente no se comercializa. Debemos esperar más evidencia y resultados de estudios en marcha, para saber si sotagliflozina, conseguirá ser aprobada por otros organismos regulatorios, y ser incorporada en las guías de tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca, con o sin diabetes. El desafío futuro será ayudar a guiar a los médicos sobre el uso apropiado de estos agentes en función de los riesgos cardiovasculares y renales individuales de sus pacientes.
Copyright © SIIC, 2024 Referencias bibliográficas: 1. Sotagliflozin vs Dapagliflozin: A Systematic Review Comparing Cardiovascular Mortality. Nandhini Iyer,Sally Hussein, Sanjana Singareddy, et al. Cureus. 2023 Sep; 15(9): e45525. Published online 2023 Sep 19. doi: 10.7759/cureus.45525.
2. Sotagliflozin in patientswith diabetes and recentworseningheartfailure. Bhatt DL, Szarek M, Steg PG, et al. N Engl J Med. 2021;384:117–128.
3. Sotagliflozin in Patients with Diabetes and Chronic Kidney Disease. Bhatt DL, Szarek M, Pitt B, et al. N Engl J Med 2021;384:129-139. DOI: 10.1056/NEJMoa2030186 SGLT receptors and myocardial ischaemia-reperfusion injury: inhibition of SGLT-1, SGLT-2, or both? A. García-Ropero, C.G. Santos-Gallego, J.J. Badimon. Cardiovasc Res., 115 (2019), pp. 1572-1573.
4. DAPA-HF trial: dapagliflozinevolvesfrom a glucose-loweringagentto a therapyforheartfailure. Kaplinsky E. DrugsContext. 2020;9.
Effect of sotagliflozin on total hospitalizations in patients with type 2 diabetes and worsening heart failure: a randomized trial. Szarek M, Bhatt DL, Steg PG, et al. Ann Intern Med. 2021;174:1065–1072. 5. Efficacy and safety ofdapagliflozin in heartfailurewithmildlyreducedorpreservedejectionfractionaccordingtoage: the DELIVER trial. Peikert A, Martinez FA, Vaduganathan M, et al. Circ Heart Fail. 2022;15:0.  6. Effectsof SGLT 1-2 inhibitorsotagliflozinonsymptoms, physicallimitations and qualityoflife in patientswithworseningheartfailure: resultsfromthe SOLOIST trial. Kosiborod M, Bhatt DL, Szarek M, Stet PG, Pitt B. J Am Coll Cardiol. 2023;81:279.
7. Rationale and Design of the SOTA-P-CARDIA Trial (ATRU-V): Sotagliflozin in HFpEF Patients Without Diabetes. Soto Pérez M, Rodríguez-Capitán J, Requena-Ibáñez JA, et al.CardiovascDrugsTher. 2023 Jun 15. doi: 10.1007/s10557-023-07469-6.

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Julio Bono(1) y Raúl Barcudi(2) 
(1)Sanatorio Allende, Cardiólogo, Córdoba, Argentina
(2)Instructor de Residencia de Cardiología, Clínica Privada Universitaria Reina Fabiola, Cardiología

La doble antiagregación plaquetaria (DAP) es el pilar del tratamiento estándar cuando se efectúa una angioplastia transluminal coronaria (ATC) con stents liberadores de fármacos, y cumple una función fundamental en la reducción de complicaciones o eventos; sin embargo, su talón de Aquiles está representado por el delgado equilibrio entre los riesgos hemorrágicos e isquémicos.1 Debido al deterioro de la pared vascular (epitelización o cicatrización), se produce como consecuencia de esto la trombosis del stent (TS). Los efectos beneficiosos de la DAP se contrarrestan con el riesgo de sangrado, complicación que tiene pronóstico desfavorable a corto y largo plazo; esto lleva a un desafío importante en la selección de las estrategias antiagregantes plaquetarias posteriores a la intervención coronaria;2,3 para evitar dicha complicación, se han

introducido en la práctica clínica diferentes alternativas al régimen estándar de la DAP con el objetivo de mejorar los resultados netos de seguridad y eficacia, evaluando en forma individual el riesgo isquémico, hemorrágico o ambos. En cuanto al riesgo de la TS, el desarrollo de nuevos dispositivos ha disminuido la dependencia de la DAP por largos períodos, mediante plataformas más delgadas y la utilización de polímeros menos proinflamatorios o reabsorbibles, que permiten la endotelización más rápida del stent, lo cual disminuye el riesgo de TS por menor exposición al metal. Por tal motivo, sería innecesario extender la DAP más allá de los 3 meses, especialmente en pacientes con riesgo hemorrágico alto (RHA).4 Debemos recordar que el beneficio de la DAP es doble, es decir, reduce el riesgo de TS y los eventos vinculados a nuevos accidentes de placa coronarios. Es por ello que, permanentemente, se investigan estrategias para reducir eventos hemorrágicos sin perder de vista la aparición de nuevos eventos isquémicos. Actualmente existen estrategias cuyo objetivo es disminuir el sangrado en pacientes con RHA y bajo riesgo isquémico y trombótico,5 mediante la reducción del tiempo de la DAP y, luego, continuar con aspirina sola o monoterapia con P2Y12,6 más aún en los pacientes a los que se les implanta un stent,7 o bien disminuyendo la potencia con el desescalado del P2Y12.8 El escenario clínico que plantea el artículo de referencia del resumen Eficacia y Seguridad de la Terapia Abreviada con Dos Antiagregantes Plaquetarios después de la Intervención Coronaria Percutánea en Pacientes con Riesgo Alto de Sangrado9 es un paciente anticoagulado por indicación clínica específica, al que se le ofrece la alternativa del tratamiento de la DAP propuesta en el estudio Management of High Bleeding Risk Patients Post Bioresorbable Polymer Coated Stent Implantation with an Abbreviated versus Standard DAPT Regimen (MASTER DAPT). En este estudio (multicéntrico, aleatorizado, abierto y de no inferioridad, con análisis secuencial de superioridad) el objetivo fue evaluar si, en individuos con RHA sometidos a una ATC con implante de stents biodegradables liberadores de fármacos (en este caso con sirolimus), la DAP durante un mes obtenía los mismos resultados que la DAP estándar. Se incluyeron pacientes que hubiesen tenido un infarto agudo de miocardio (IAM), con requerimiento previo de anticoagulantes orales en los últimos 12 meses; un mes después de habérseles implantado un stent coronario con polímero biodegradable con liberación de sirolimus se los aleatorizó, en una proporción 1:1, en dos ramas: una con tratamiento con DAP abreviada, y otra con tratamiento estándar. Los asignados al tratamiento abreviado interrumpieron inmediatamente la DAP y continuaron la terapia antiagregante plaquetaria única (TAU) hasta la finalización del ensayo, a excepción de los pacientes que estaban recibiendo anticoagulación oral clínicamente indicada, los cuales continuaron la TAU hasta 6 meses después del procedimiento índice. Los sujetos asignados a tratamiento estándar continuaron con DAP durante al menos 5 meses adicionales (6 meses después del procedimiento índice) o, para aquellos que recibían anticoagulación oral durante al menos 2 meses adicionales (3 meses después del procedimiento índice), se asignaron a la continuación de la TAU a partir de entonces, con aspirina o un inhibidor de P2Y12. Se tuvieron en cuenta los eventos clínicos adversos netos (la mortalidad por cualquier causa, el IAM, el accidente cerebrovascular [ACV] y el sangrado grave), los eventos adversos graves cardíacos o cerebrales (mortalidad por cualquier causa, IAM o ACV) y los episodios de sangrado grave o sangrado no grave, clínicamente relevantes. En el transcurso de los 335 días, fueron evaluados por el puntaje Bleeding Academic Research Consortium (BARC): ante un puntaje de 3-5, se consideró sangrado grave, en tanto que el sangrado no grave se estableció ante un puntaje 2, 3 o 5. Entre los 4434 pacientes, los eventos clínicos adversos netos fueron de 7.5% (n = 165) en el grupo de DAP abreviada, y del 7.7% (n = 172) en el grupo de DAP estándar (diferencia de -0.23 puntos porcentuales; intervalo de confianza [IC] del 95%: -1.80 a 1.33; p < 0.001 para la no inferioridad). En el grupo de DAP abreviada, 133 pacientes (6.1%), en comparación con 132 individuos (5.9%) del grupo de DAP estándar, tuvieron eventos graves cardíacos o cerebrales (diferencia de 0.11 puntos porcentuales; IC 95%: -1.29 a 1.51; p = 0.001 para la no inferioridad). Entre los 4579 pacientes con intención de tratamiento se registraron eventos de hemorragia grave o de hemorragia no grave clínicamente relevante en 148 (6.5%) en el grupo de DAP abreviada, y en 211 (9.4%) en el grupo de DAP estándar (diferencia de -2.82 puntos porcentuales; IC 95%: -4.40 a -1.24; p < 0.001 para la superioridad). Similares resultados se obtuvieron entre los pacientes con RHA sometidos a ATC, con un mes de DAP, en comparación con 3 meses de DAP; estos individuos se asociaron con resultados isquémicos similares y menor riesgo de hemorragia.10 Este trabajo demostró que, en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) o síndrome coronario crónico (SCC) con alto riesgo de sangrado (ARS) a quienes se les implantó un stent de polímero biodegradable liberador de fármacos con sirolimus, la interrupción de la DAP a los 34 días promedio después de la ATC fue no inferior a la estrategia estándar con DAP durante un promedio de 193 días, con respecto a eventos clínicos netos y eventos cerebrales o cardíacos graves, y fue superior con respecto al sangrado grave o no grave clínicamente relevante. Se puede observar que la eficacia en cuanto a eventos secundarios fue similar entre ambos grupos, y que los efectos de los tratamientos fueron coincidentes entre los subgrupos. En un metanálisis realizado por Costa y col., utilizando la evidencia existente en pacientes con SCA y SCC a quienes se les realizó ATC y que tenían ARS, se evalúo el impacto de un régimen de DAP abreviada de uno a tres meses. Este abordaje se asoció con menor sangrado, sin aumento de la mortalidad vascular y de eventos isquémicos, en comparación con un régimen de DAP de 6 meses.11 Las Guías Norteamericanas12 y las Guías Europeas,13 en relación con los antitrombóticos, señalan que una duración breve de DAP después de la ATC en pacientes estables con cardiopatía isquémica, es razonable para reducir el riesgo de eventos hemorrágicos. Recientemente, un grupo de trabajo europeo sobre antitrombóticos en individuos mayores de 75 años, abordaron el tratamiento médico del SCA sin elevación del segmento ST con DAP,14,15 en diferentes escenarios clínicos.
En conclusión, el tratamiento pos-ATC, tanto en pacientes con SCA como en aquellos con SCC, debería ser personalizado, como lo sugiere el Consenso de Antitrombóticos de la Federación Argentina de Cardiología.16 Las estrategias antitrombóticas deben basarse en un enfoque clínico del paciente de acuerdo con su riesgo isquémico o hemorrágico, evaluado antes y después de la ATC en forma dinámica y continua, durante la internación y luego del alta, en el seguimiento del paciente. Copyright © SIIC, 2023

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Julio Bono(1) y Raúl Barcudi(2) 
(1)Sanatorio Allende, Cardiólogo, Córdoba, Argentina
(2)Instructor de Residencia de Cardiología, Clínica Privada Universitaria Reina Fabiola, Cardiología

La doble antiagregación plaquetaria (DAP) es el pilar del tratamiento estándar cuando se efectúa una angioplastia transluminal coronaria (ATC) con stents liberadores de fármacos, y cumple una función fundamental en la reducción de complicaciones o eventos; sin embargo, su talón de Aquiles está representado por el delgado equilibrio entre los riesgos hemorrágicos e isquémicos.1 Debido al deterioro de la pared vascular (epitelización o cicatrización), se produce como consecuencia de esto la trombosis del stent (TS). Los efectos beneficiosos de la DAP se contrarrestan con el riesgo de sangrado, complicación que tiene pronóstico desfavorable a corto y largo plazo; esto lleva a un desafío importante en la selección de las estrategias antiagregantes plaquetarias posteriores a la intervención coronaria;2,3 para evitar dicha complicación, se han

introducido en la práctica clínica diferentes alternativas al régimen estándar de la DAP con el objetivo de mejorar los resultados netos de seguridad y eficacia, evaluando en forma individual el riesgo isquémico, hemorrágico o ambos. En cuanto al riesgo de la TS, el desarrollo de nuevos dispositivos ha disminuido la dependencia de la DAP por largos períodos, mediante plataformas más delgadas y la utilización de polímeros menos proinflamatorios o reabsorbibles, que permiten la endotelización más rápida del stent, lo cual disminuye el riesgo de TS por menor exposición al metal. Por tal motivo, sería innecesario extender la DAP más allá de los 3 meses, especialmente en pacientes con riesgo hemorrágico alto (RHA).4 Debemos recordar que el beneficio de la DAP es doble, es decir, reduce el riesgo de TS y los eventos vinculados a nuevos accidentes de placa coronarios. Es por ello que, permanentemente, se investigan estrategias para reducir eventos hemorrágicos sin perder de vista la aparición de nuevos eventos isquémicos. Actualmente existen estrategias cuyo objetivo es disminuir el sangrado en pacientes con RHA y bajo riesgo isquémico y trombótico,5 mediante la reducción del tiempo de la DAP y, luego, continuar con aspirina sola o monoterapia con P2Y12,6 más aún en los pacientes a los que se les implanta un stent,7 o bien disminuyendo la potencia con el desescalado del P2Y12.8 El escenario clínico que plantea el artículo de referencia del resumen Eficacia y Seguridad de la Terapia Abreviada con Dos Antiagregantes Plaquetarios después de la Intervención Coronaria Percutánea en Pacientes con Riesgo Alto de Sangrado9 es un paciente anticoagulado por indicación clínica específica, al que se le ofrece la alternativa del tratamiento de la DAP propuesta en el estudio Management of High Bleeding Risk Patients Post Bioresorbable Polymer Coated Stent Implantation with an Abbreviated versus Standard DAPT Regimen (MASTER DAPT). En este estudio (multicéntrico, aleatorizado, abierto y de no inferioridad, con análisis secuencial de superioridad) el objetivo fue evaluar si, en individuos con RHA sometidos a una ATC con implante de stents biodegradables liberadores de fármacos (en este caso con sirolimus), la DAP durante un mes obtenía los mismos resultados que la DAP estándar. Se incluyeron pacientes que hubiesen tenido un infarto agudo de miocardio (IAM), con requerimiento previo de anticoagulantes orales en los últimos 12 meses; un mes después de habérseles implantado un stent coronario con polímero biodegradable con liberación de sirolimus se los aleatorizó, en una proporción 1:1, en dos ramas: una con tratamiento con DAP abreviada, y otra con tratamiento estándar. Los asignados al tratamiento abreviado interrumpieron inmediatamente la DAP y continuaron la terapia antiagregante plaquetaria única (TAU) hasta la finalización del ensayo, a excepción de los pacientes que estaban recibiendo anticoagulación oral clínicamente indicada, los cuales continuaron la TAU hasta 6 meses después del procedimiento índice. Los sujetos asignados a tratamiento estándar continuaron con DAP durante al menos 5 meses adicionales (6 meses después del procedimiento índice) o, para aquellos que recibían anticoagulación oral durante al menos 2 meses adicionales (3 meses después del procedimiento índice), se asignaron a la continuación de la TAU a partir de entonces, con aspirina o un inhibidor de P2Y12. Se tuvieron en cuenta los eventos clínicos adversos netos (la mortalidad por cualquier causa, el IAM, el accidente cerebrovascular [ACV] y el sangrado grave), los eventos adversos graves cardíacos o cerebrales (mortalidad por cualquier causa, IAM o ACV) y los episodios de sangrado grave o sangrado no grave, clínicamente relevantes. En el transcurso de los 335 días, fueron evaluados por el puntaje Bleeding Academic Research Consortium (BARC): ante un puntaje de 3-5, se consideró sangrado grave, en tanto que el sangrado no grave se estableció ante un puntaje 2, 3 o 5. Entre los 4434 pacientes, los eventos clínicos adversos netos fueron de 7.5% (n = 165) en el grupo de DAP abreviada, y del 7.7% (n = 172) en el grupo de DAP estándar (diferencia de -0.23 puntos porcentuales; intervalo de confianza [IC] del 95%: -1.80 a 1.33; p < 0.001 para la no inferioridad). En el grupo de DAP abreviada, 133 pacientes (6.1%), en comparación con 132 individuos (5.9%) del grupo de DAP estándar, tuvieron eventos graves cardíacos o cerebrales (diferencia de 0.11 puntos porcentuales; IC 95%: -1.29 a 1.51; p = 0.001 para la no inferioridad). Entre los 4579 pacientes con intención de tratamiento se registraron eventos de hemorragia grave o de hemorragia no grave clínicamente relevante en 148 (6.5%) en el grupo de DAP abreviada, y en 211 (9.4%) en el grupo de DAP estándar (diferencia de -2.82 puntos porcentuales; IC 95%: -4.40 a -1.24; p < 0.001 para la superioridad). Similares resultados se obtuvieron entre los pacientes con RHA sometidos a ATC, con un mes de DAP, en comparación con 3 meses de DAP; estos individuos se asociaron con resultados isquémicos similares y menor riesgo de hemorragia.10 Este trabajo demostró que, en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) o síndrome coronario crónico (SCC) con alto riesgo de sangrado (ARS) a quienes se les implantó un stent de polímero biodegradable liberador de fármacos con sirolimus, la interrupción de la DAP a los 34 días promedio después de la ATC fue no inferior a la estrategia estándar con DAP durante un promedio de 193 días, con respecto a eventos clínicos netos y eventos cerebrales o cardíacos graves, y fue superior con respecto al sangrado grave o no grave clínicamente relevante. Se puede observar que la eficacia en cuanto a eventos secundarios fue similar entre ambos grupos, y que los efectos de los tratamientos fueron coincidentes entre los subgrupos. En un metanálisis realizado por Costa y col., utilizando la evidencia existente en pacientes con SCA y SCC a quienes se les realizó ATC y que tenían ARS, se evalúo el impacto de un régimen de DAP abreviada de uno a tres meses. Este abordaje se asoció con menor sangrado, sin aumento de la mortalidad vascular y de eventos isquémicos, en comparación con un régimen de DAP de 6 meses.11 Las Guías Norteamericanas12 y las Guías Europeas,13 en relación con los antitrombóticos, señalan que una duración breve de DAP después de la ATC en pacientes estables con cardiopatía isquémica, es razonable para reducir el riesgo de eventos hemorrágicos. Recientemente, un grupo de trabajo europeo sobre antitrombóticos en individuos mayores de 75 años, abordaron el tratamiento médico del SCA sin elevación del segmento ST con DAP,14,15 en diferentes escenarios clínicos.
En conclusión, el tratamiento pos-ATC, tanto en pacientes con SCA como en aquellos con SCC, debería ser personalizado, como lo sugiere el Consenso de Antitrombóticos de la Federación Argentina de Cardiología.16 Las estrategias antitrombóticas deben basarse en un enfoque clínico del paciente de acuerdo con su riesgo isquémico o hemorrágico, evaluado antes y después de la ATC en forma dinámica y continua, durante la internación y luego del alta, en el seguimiento del paciente. Copyright © SIIC, 2023

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Ricardo León de la Fuente 
Hospital Papa Francisco, Salta, Argentina

En este metanálisis en red, Peter Toth y col. compararon la eficacia a 12 semanas de otras terapias hipolipemiantes en pacientes con dosis máximas toleradas de estatinas. Las otras terapias hipolipemiantes evaluadas fueron: los inhibidores PCSK⁹ en distintas dosis evolocumab, alirocumab; el ezetimibe; un inhibidor de la APT citrato liasa como el ácido bompedoico; y con un ARN de interferencia pequeño (siRNA) el inclisirán, aprobado para su uso por la European Medicines Agency y por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos. El objetivo principal de la presente revisión sistemática fue valorar la eficacia relativa de cada una de estas terapias hipolipemiantes, no estatinas, para la reducción de los niveles de LDL colesterol (LDL-C).
Evolocumab y alirocumab, en dosis de 150?mg cada

2?semanas, fueron los regímenes hipolipemiantes consistentemente más eficaces. El presente metanálisis en red sobre las múltiples alternativas hipolipemiantes a las estatinas, debería ayudar a informar a la comunidad médica para la elección del tratamiento hipolipemiante en aquellos pacientes que se beneficiarían de niveles más bajos de LDL-C, y que requieren adyuvantes al tratamiento con estatinas para lograr los objetivos actuales de colesterol de lipoproteínas de baja densidad.¹
El LDL-C en la sangre, es un factor causal de enfermedad ateroesclerótica cardiovascular (EACV).^2,3 El colesterol que no es lipoproteína de alta densidad (no-HDL), del cual el LDL-C es el componente principal, muestra una asociación logarítmica lineal (con una duplicación del riesgo por unidad de aumento) con la incidencia de la EACV en todo el rango de concentración observado en la población. Además, esta relación continua se replica en estudios genéticos y ensayos de resultados de reducción de LDL-C.^4,5 Es entonces, esta robustez y reproducibilidad de la asociación lo que constituye el primer pilar de evidencia para el paradigma terapéutico “cuanto menos, mejor”. Además, ahora se reconoce que la exposición acumulativa de la pared arterial a LDL-C alto a lo largo del tiempo es fundamental. Este concepto es útil para comprender la aparición temprana de EACV en personas con LDL alto hereditario, como en el hipercolesterolemia familiar (FH).⁶
Todos los médicos podemos dar fe del hecho de que las guías, aunque sean muy útiles, en muchas ocasiones no coinciden con nuestra práctica diaria. Muchos pacientes no encajan perfectamente en las recomendaciones categorizadas, y se debe juzgar el curso de acción más prudente. Las pautas recientemente actualizadas para el manejo de la dislipidemia de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS)^7.8 presentan un desafío adicional, ya que recomiendan objetivos agresivos para reducir el LDL-C: <1.8?mmol/ L (<70?mg/dL) para pacientes con alto riesgo de EACV; <1.4?mmol/L (<55?mg/dL) para pacientes con riesgo muy alto o con EACV clínicamente evidente; y <1.0?mmol/L (<40?mg/dL) para pacientes de muy alto riesgo que experimentaron un segundo evento vascular dentro de los 2 años. El enfoque ESC/EAS de recomendar estos objetivos muy bajos para LDL-C es diferente a las directrices recientes del American College of Cardiology/American Heart Association en las que se identificó un umbral de 70?mg/dL como un nivel en el que se podía considerar la adición de otra terapia hipolipemiante a la máxima tolerada con estatinas, pero no se fijó un objetivo más bajo. Los expertos autores de las guías europeas, creen que la ciencia disponible es lo suficientemente sólida como para afirmar que "no se ha definido ningún nivel de C-LDL por debajo del cual cese el beneficio o se produzca un daño". Este enfoque genera una serie de preguntas: ¿cómo traducimos esto en la práctica clínica? ¿Debe aplicarse universal o selectivamente? Las estatinas son la opción preferida para reducir el LDL-C. A pesar de las recomendaciones generalizadas sobre el uso de terapia intensiva con estatinas, una gran proporción de pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares no alcanzan los niveles recomendados de LDL-C. En países como la Argentina, se alcanzó conseguir las metas en la población de alto riesgo para EACV en menos del 30% de los pacientes.9 Motivos para esto incluyen la presencia de condiciones genéticas subyacentes, tales como hipercolesterolemia familiar, dosificación subóptima (secundaria a la elección del médico o debido a la intolerancia del paciente a la dosis óptima de estatinas), mala adherencia y una respuesta inadecuada al tratamiento. El acceso limitado a la terapia con medicamentos, la inercia clínica, los informes negativos de los medios y la preocupación por los efectos secundarios pueden contribuir a la baja tasa de logro de la meta de LCL-C. Las nuevas terapias hipolipemiantes que no son estatinas, como las evaluadas en el presente metanálisis en red brindan una eficacia superior para reducir el LDL-C, pero son medicamentos que, al día de hoy, no son de fácil acceso en muchos países.
Con el advenimiento de la terapia combinada que usa ezetimibe y/o inhibidores PCSK9 además de estatinas, el logro rutinario de niveles extremadamente bajos de LDL-C en la clínica se ha convertido en una realidad. Además, los ensayos clínicos en este entorno han demostrado que, durante los 5 a 7 años de experiencia de tratamiento hasta la fecha, la reducción profunda de LDL-C conduce a una mayor reducción de los eventos cardiovasculares en comparación con una reducción de lípidos más moderada, sin problemas de seguridad asociados.
Las terapias preventivas para las ECV son esenciales para reducir la mortalidad y preservar la salud cardiovascular. Aunque se han logrado varios avances en la prevención primaria y secundaria, la ECV sigue siendo la principal causa de muerte en hombres y mujeres en todo el mundo. Hemos tenido grandes avances en nuevos tratamientos hipolipemiantes, distintos a las estatinas, todos ellos con diferentes grados de eficacia y seguridad, que nos va a permitir conseguir en una mayor proporción de pacientes, los objetivos marcados en las distintas guías de tratamiento. Es necesario mejorar el tratamiento de estos pacientes mediante el uso de tratamientos combinados y/o más intensivos, junto con la educación y el apoyo de los pacientes para mejorar el cumplimiento y adherencia. Sin embargo, actualmente la accesibilidad a estas nuevas herramientas terapéuticas hipolipemiantes, sigue siendo muy limitada. Implicancias clínicas: • Evolocumab y alirocumab, en dosis de 150?mg cada 2?semanas, fueron los regímenes hipolipemiantes consistentemente más eficaces. • El presente metanálisis en red sobre las múltiples alternativas hipolipemiantes a las estatinas, debería ayudar a informar a la comunidad médica para la elección del tratamiento hipolipemiante en aquellos pacientes que se beneficiarían de niveles más bajos de LDL-C.
• Los datos observacionales del mundo real, nos muestran que menos de un tercio de la población de muy alto riesgo alcanza las metas fijadas en las distintas guías de tratamiento. • La proporción de pacientes que reciben dosis altas de estatinas o en las dosis más altas disponibles es muy baja. • Existe una necesidad de mejorar el manejo de los pacientes, ya sea con estatinas de alta intensidad y/o combinada con otras terapias hipolipemiantes, junto con educación y soporte adecuado a los pacientes para mejorar su adherencia. Copyright © SIIC, 2023 Referencias bibliográficas: 1. Peter P. Toth, Sarah Bray, Guillermo Villa, Tamara Palagashvili, Naveed Sattar, Erik S. G. Stroes and Gavin M. Worth. Network Meta-Analysis of Randomized Trials Evaluating the Comparative Efficacy of Lipid-Lowering Therapies Added to Maximally Tolerated Statins for the Reduction of Low-Density Lipoprotein Cholesterol. Originally published 8 Sep 2022https://doi.org/10.1161/JAHA.122.025551 Journal of the American Heart Association. 2022;11:e025551 2. Borén J, Chapman MJ, Krauss RM, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 2020;41:2313–30.doi:10.1093/eurheartj/ehz962 3. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 2017;38:2459–72.doi:10.1093/eurheartj/ehx144 4. Di Angelantonio E, Sarwar N, Perry P , et al. Major lipids, apolipoproteins, and risk of vascular disease. JAMA 2009;302:1993–2000.doi:10.1001/jama.2009.1619 pmid:19903920. 5. Ference BA, Majeed F, Penumetcha R, et al. Effect of naturally random allocation to lower low-density lipoprotein cholesterol on the risk of coronary heart disease mediated by polymorphisms in NPC1L1, HMGCR, or both: a 2 × 2 factorial Mendelian randomization study. J Am Coll Cardiol 2015;65:1552–61.doi:10.1016/j.jacc.2015.02.020 6. Wiegman A, Gidding SS, Watts GF, et al. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimizing detection and treatment. Eur Heart J 2015;36:2425–37.doi:10.1093/eurheartj/ehv157 7. Mach F, Baigent C, Catapano AL , et al. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020;41:111–88.doi:10.1093/eurheartj/ehz455.
8. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL.2018 guideline on the management of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American heart association Task force on clinical practice guidelines. J Am Coll Cardiol 2019;73:3168–209.
9. Carlos Cuneo, Carol Kotliar, Juan C Medrano, et al. Logro de los objetivos de colesterol de lipoproteínas de baja densidad en 18 países fuera de Europa Occidental: Estudio Internacional de Prácticas de Manejo del Colesterol (ICLPS). Sub análisis argentino. / Rev Fed Arg Cardiol. 2019; 48(2): 8.