Autor del comentario
Diego Costa 
Hospital de Clinicas José de San Martín, Unidad Coronaria, Ciudad de Buenos Aires, Argentina

La hipertensión pulmonar es una condición infrecuente, con una prevalencia de 15 casos por millón. No obstante, su impacto en la sociedad y sistema de salud es considerable, debido a su mal pronóstico con una expectativa de vida promedio de alrededor de 3 años, y a los costos elevados de su tratamiento. Asimismo, la calidad de vida de los pacientes que la presentan se ve significativamente deteriorada.
En muchas patologías cardiovasculares y respiratorias, la rehabilitación y el ejercicio son una piedra angular del tratamiento. En la insuficiencia cardíaca, la enfermedad coronaria y la enfermedad pulmonar ha demostrado mejorar múltiples parámetros clínicos, la capacidad de ejercicio y la calidad de vida. Sin embargo, la hipertensión pulmonar tradicionalmente se consideró una contraindicación para el ejercicio debido

a creerse que existe un riesgo elevado de muerte súbita y exacerbación de la enfermedad. Recientemente, se han llevado a cabo estudios para evaluar el impacto del ejercicio en la hipertensión pulmonar; Xiaomei Zeng y col. han reunido la evidencia existente al respecto en trabajo de excelente calidad metodológica titulado: Effectiveness and safety of exercise training and rehabilitation in pulmonary hypertension: a systematic review and meta-analysis. En este metanálisis, los autores reunieron los datos de 651 pacientes que participaron de 17 estudios, tanto observacionales como de intervención aleatorizados, en los cuales se evaluó la efectividad y la seguridad del ejercicio y la rehabilitación en pacientes con hipertensión pulmonar. Los tipos de ejercicios en los estudios variaron desde actividades aeróbicas de baja carga, ejercicios respiratorios y ejercicios de resistencia. El programa de ejercicio más utilizado fue el descrito por Mereles y col. En la mayoría de los casos el programa de rehabilitación fue iniciado dentro del ámbito hospitalario, y continuado luego de manera ambulatoria o en el domicilio. En cuanto a la presencia de sesgos, se consideró en general baja, destacándose sobre todo la presencia de sesgo de rendimiento, debido a no poder cegar la intervención a los pacientes y al personal de salud. Según los resultados generales, y ejercicio en los pacientes con hipertensión pulmonar fue claramente beneficioso. Se logró una mejoría promedio de la distancia recorrida caminada en 6 minutos de 64.75 metros. Esto es similar o más de lo que se ha logrado con tratamientos tales como el ambrisentán (39 metros a las 48 semanas en el estudio ARIES 2) o el treprostinil (23 metros a las 12 semanas). También se observó una notable mejoría del consumo de oxígeno pico, de 1.37 mL/min/kg. Además, se pudo verificar una mejoría significativa de la calidad de vida de los pacientes. Es notable, por otro lado, que el ejercicio logró su efecto por sobre el tratamiento médico completo, que había sido ya instaurado en la mayoría de los casos. Lo más destacable es lo seguro que fueron los programas de entrenamiento, con una incidencia de eventos adversos totales de 3.46%, de los cuales ninguno fue grave, como progresión de los síntomas, falla cardíaca o muerte. Esto demuestra que la hipertensión pulmonar ciertamente no es una contraindicación para el ejercicio supervisado.
Puede concluirse que los programas de rehabilitación y ejercicio muy probablemente tengan un efecto beneficioso agregado al de la medicación para hipertensión pulmonar, con una magnitud de efecto comparable o mayor, y que son muy seguros. Sin embargo, es necesario recalcar que a pesar de la existencia de varios estudios de pequeño tamaño positivos y con resultados coherentes, resaltados en este metanálisis, no existen estudios multicéntricos aleatorizados de gran tamaño que puedan dar mayor certeza sobre los efectos de esta intervención.

Autor del comentario
Esteban Hamilton Berti 
Hospital Universitario de Caracas, Caracas, Venezuela

Revisando el trabajo Entrenamiento Físico y Rehabilitación en la Hipertensión Pulmonar Crónica Tromboembólica, que es una revisión sistemática y metanálisis sobre hipertensión pulmonar crónica tromboembólica, no estoy de acuerdo con las conclusiones que en el mismo se establecen; ya que se llega a la conclusión que el entrenamiento físico y rehabilitación mejoran las condiciones de salud en los pacientes con dicha enfermedad crónica. Esta aseveración no sería completamente cierta. La hipertensión pulmonar tromboembólica crónica que se caracteriza por ser de manejo terapéutico múltiple y no solo con entrenamiento físico y rehabilitación. El tratamiento de elección para la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica es la endarterectomía o la angioplastia con balón. Cuando los pacientes son inoperables o el tromboembolismo es persistente, se utilizan varios tratamientos

médicos que mencionamos a continuación como: inhibidores de la fosfodiesterasas tipo 5, estimuladores de la guanidilciclasa soluble, análogos de la prostaciclina y antagonistas de los receptores de endotelina. En los diversos estudios clínicos realizados con dichos medicamentos se tomaron como parámetros de mejoría clínica, la prueba de caminata de 6 minutos (PC6M), velocidad máxima de oxigeno (VO2 max), proHormona de péptido natriurético cerebral N terminal (proPNC NT), resistencia vascular pulmonar (RVP) y calidad de vida. Estos valores serían los mismos parámetros que se toman en cuenta en el trabajo de revisión sistemática y metanálisis, para concluir que hay mejoría de los pacientes con entrenamiento físico y rehabilitación. En el estudio realizado con el inhibidor de fosfodiesterasa tipo5 se uso el sildenafil entre los años 2004 y 2007, se comparó sildenafil y placebo por 12 semanas para determinar cambios en el PC6M, proPNC NT, RVP y calidad de vida, luego se continuo por 12 meses solo con sildenafil. A las 12 semanas no hubo diferencias significativas, pero a los 12 meses hubo una mejoría en PC6M proPNC NT RPV y calidad de vida. En el estudio CHEST1 se uso un estimulador de la guanidilciclasa, el riociguat. En este estudio se buscaron los mismos parámetros que el estudio anterior, comparando riociguat con placebo. Buscando cambios en el PC6M, proPNC NT y RPV a las 16 semanas. A la semana 16 el riociguat mejoro el PC6M en +46 m (95%CI 25ª 67; p< 0.001) el riociguat mejoró varios parámetros como proPNC NT, RPV, presión arterial media pulmonar e índice cardiaco. El riociguat está aprobado en Estados Unidos y Europa como medicamento para mejorar la capacidad de ejercicio en adultos, con hipertensión pulmonar crónica tromboembólica. Ya sea con pacientes inoperables o con tromboembolismo persistente. En el estudio MERIT 1 realizado entre los años 2014 y 2016 se utilizó un antagonista de los receptores de endotelina, el macitentam. En este estudio se comparo con placebo durante 24 semanas el efecto en el PC6M fue de +34m, el efecto en la RPV fue de 0,84 (95% CI: 0.70 a 0.99; P=?0.041). Aunque el macitentam hasta ahora no ha sido aprobado para mejorar la capacidad de ejercicio en Estados Unidos ni en Europa. En el estudio CTREPH se utilizó un análogo de la prostaciclina como el treprostinil. Este estudio con treprostinil fue realizado entre 2009 y 2016 con 105 pacientes, el efecto en el PC6M fue de +40,7 m (95%CI 15,9 a 65,5; P= 0,0016). La formula de treprostinil en infusión intravenosa fue aprobada en Europa, para mejorar la capacidad de ejercicio en pacientes con tromboembolismo inoperable o persistente posterior a tratamiento quirúrgico, aunque no ha sido aprobado en Estados Unidos todavía. Por lo anteriormente expuesto se puede llegar a la conclusión que para mejorar la hipertensión pulmonar crónica tromboembólica no se amerita entrenamiento físico y rehabilitación solo, sino una combinación de tratamiento quirúrgico en primera instancia, si persiste en tromboembolismo o si es inoperable, se utilizan diferentes medicamentos para mejorar la capacidad de ejercicio, adicionalmente se utiliza la actividad física y rehabilitación. Pero concluir que la actividad física y rehabilitación mejora el tromboembolismo pulmonar crónico no es exactamente correcto. Decir la actividad física y rehabilitación es un coadyudante del tratamiento de la hipertensión pulmonar crónica tromboembólica, junto con el tratamiento quirúrgico y farmacológico. Es la forma más aceptable de orientar las conclusiones de este trabajo.

Autor del comentario
María Luz Gunturiz Albarracín 
Instituto Nacional de Salud, Dirección de Investigación en Salud Pública, Bogotá, Colombia

Introducción

En la actualidad existe mucha controversia sobre la eficacia de las vacunas contra COVID-19 y de las complicaciones y los potenciales efectos adversos que estas ocasionan. Dentro de las reacciones comunes posibles han sido descritos el dolor en el lugar de la inyección, cansancio, dolor de cabeza, dolor muscular, escalofríos, dolor en las articulaciones y fiebre.
Por su parte, dentro de las complicaciones postvacunación más preocupantes y más registradas a nivel mundial se encuentran aquellas relacionadas a lo cardiovascular, accidente cerebrovascular hemorrágico, accidente cerebrovascular isquémico o embolia pulmonar, entre otros. A nivel cardíaco se han realizado varios estudios en diferentes países enfocados en la ocurrencia de infarto agudo del miocardio, pericarditis, arritmias cardiacas asociados a la vacunación contra COVID-19. Debido a esto, los CDC

están monitoreando rutinariamente los informes de casos de miocarditis y pericarditis después de la vacunación contra el COVID-19. Dicho monitoreo incluye entre otros, la revisión de datos y registros médicos y la evaluación de la relación con la vacunación contra el COVID-19.¹ Es de mencionar que desde los inicios de la pandemia se registraron síntomas asociados con el virus SARS-CoV-2 que incluyen entre muchos otros, la afectación al miocardio y miocarditis. En casos mortales esporádicos las autopsias han mostrado infiltración del miocardio por células inflamatorias mononucleares. De igual forma, en muchos pacientes hospitalizados por COVID-19 se reportó daño cardiaco definido por elevación de la troponina ultrasensible, cifras más altas de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina, distrés respiratorio, entre otros. En una gran serie de 44 672 pacientes con COVID-19 de China un 4,2% de los pacientes tenían antecedentes de enfermedad cardiovascular de base. En estos pacientes se agrupó un 22,7% de todos los casos fatales. La mortalidad en pacientes con hipertensión fue el 6%, en pacientes con diabetes el 7,3% y en pacientes con enfermedad respiratoria crónica el 6,3%. En series más pequeñas se ha comprobado que entre pacientes ingresados con COVID-19 el porcentaje de pacientes con antecedentes cardiovasculares llega hasta el 40%, incluyendo enfermedad cardiovascular (15%), hipertensión (15%) y diabetes (20%). ^{2, 3} En el artículo comentado, Patone y col⁴, mencionan que en el Reino Unido, la vacunación contra el SARS-CoV-2 en adultos se asoció con un pequeño aumento en el riesgo de miocarditis dentro de una semana de recibir la primera dosis de las vacunas de adenovirus y ARNm, y después de la segunda dosis de ambas vacunas de ARNm. Por el contrario, como se mencionó anteriormente, la infección por SARS-CoV-2 se asoció con un aumento sustancial del riesgo de hospitalización o muerte por miocarditis, pericarditis y arritmia cardíaca.⁴
Para Francia, Jabagi y col.⁵ quienes realizaron su estudio en personas mayores de 75 años, reportaron que entre los sujetos que recibieron al menos una dosis, el 7.8% tuvo una prueba de SARS-CoV-2 positiva y que durante el período de estudio se presentaron 1.615 y 1.574 ingresos o muertes relacionadas con miocarditis y pericarditis, respectivamente y 385. 508 relacionadas con arritmias cardíacas. Las características de los individuos con miocarditis, pericarditis y arritmias cardíacas desde el día uno a 28 días posteriores a la vacunación difirieron según la afección y según la vacuna administrada. En este mismo estudio se estimaron dos, uno y seis eventos de miocarditis por cada millón de personas vacunadas con ChAdOx1 (vacuna de vector adenoviral desarrollada por el Instituto Jenner de la Universidad de Oxford), BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) y ARNm-1273 (Moderna), respectivamente, en los 28 días posteriores a la primera dosis y diez eventos de miocarditis adicionales por cada millón de vacunados en los 28 días posteriores a la segunda dosis de ARNm-1273. Esto se compara con 40 eventos adicionales de miocarditis por cada millón de pacientes en los 28 días posteriores a una prueba positiva de SARS-CoV-2. Además, se observó un mayor riesgo de pericarditis y arritmias cardíacas después de una prueba de SARS-CoV-2 positiva. No se observaron asociaciones similares con ninguna de las vacunas COVID-19, aparte de un mayor riesgo de arritmia después de una segunda dosis de ARNm-1273. Los análisis de subgrupos por edad demostraron que el mayor riesgo de miocarditis asociado con las dos vacunas de ARNm estaba presente solo en los sujetos menores de 40 años. Es de anotar que todos estos datos se obtuvieron con un intervalo de confianza del 95%.⁵ Por su parte, en estudios israelíes y estadounidenses se informó que las personas que recibieron la vacuna BNT162b2 no tenían un mayor riesgo de infarto de miocardio, embolia pulmonar o eventos cerebro vasculares a los 21 y 42 días posteriores a la vacunación. Sin embargo, al eliminar el efecto de los factores de confusión invariantes en el tiempo, este estudio proporciona más evidencia sobre el riesgo de eventos adversos cardiovasculares graves en las personas mayores.^{6, 7}
En este contexto, e independientemente de los efectos adversos reportados para cada tipo de vacuna, las personas con enfermedades cardíacas, ataques cerebrales, con factores de riesgo de enfermedades cardíacas y patologías cerebrales y otras comorbilidades, tienen riesgos mucho mayores por el virus que por la vacuna, asi que la recomendación es que estas personas deben vacunarse a pesar de las potenciales molestias o complicaciones descritas. Referencias bibliográficas: 1. CDC. Casos de miocarditis y pericarditis posteriores a la administración de una vacuna de ARNm contra el COVID-19. Disponible en:https://espanol.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/safety/myocarditis.html. Acceso: enero de 2022. 2. Gómez de Diego JJ. Coronavirus: posibles efectos en el sistema cardiovascular. Disponible en: https://secardiologia.es/blog/11499-coronavirus-posibles-efectos-en-el-sistema-cardiovascular. Acceso: enero de 2022. 3. Madjid M, Safavi-Naeini P, Solomon SD, Vardeny O. PotentialEffects of Coronavirusesonthe Cardiovascular System: A Review. JAMA Cardiol. 2020 Mar 27. doi: 10.1001/jamacardio.2020.1286.
4. Patone M, Mei XW, Handunnetthi L, et al. Risks of myocarditis, pericarditis, and cardiacarrhythmiasassociatedwith COVID-19 vaccinationor SARS-CoV-2 infection. NatMed (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01630-0 5. Jabagi MJ, Botton J, Bertrand,Weill A, Farrington P, Zureik M, Dray-Spira R.MyocardialInfarction, Stroke, and PulmonaryEmbolismAfter BNT162b2 mRNA COVID-19 Vaccine in PeopleAged 75 YearsorOlderJAMA. 2022;327(1):80-82. doi:10.1001/jama.2021.21699.
6. Barda N?, Dagan N?, Ben-Shlomo Y?, et al. Safety of the BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine in a nationwidesetting. ? N Engl J Med. 2021;385(12):1078-1090. doi:10.1056/NEJMoa2110475 7. Klein NP?, Lewis N?, Goddard K?, et al. Surveillancefor adverse eventsafter COVID-19 mRNAvaccination.JAMA. 2021;326(14):1390-1399. doi:10.1001/jama.2021.15072

Autor del comentario
Iván Mendoza(1) y Karina González Carta(2)Iván J Mendoza B(3) 
(1)Profesor Jefe, Universidad Central de Venezuela, Cardiología Tropical
(2)Profesor e Investigador, Clínica Mayo
(3)Director, Jackson Memorial Hospital, Electrofisiología

Las bradiarritmias que se asocian a la pandemia de COVID-19 suelen ser secundarias a complicaciones cardiacas o pulmonares, o al uso de drogas, aunque en un estudio nuevo se informa sobre bradicardia primaria precediendo al inicio de los síntomas.¹ Recientemente se han publicado reportes de casos de la asociación de uso de remdesivir con bradicardia en pacientes con COVID-19.²  El remdesivir es un medicamento antiviral que pertenece al grupo de los análogos de nucleótidos.  Es una pro-droga que actúa inhibiendo la ARN polimerasa viral, por lo tanto, evita que el virus se multiplique por la replicación en las células infectadas, que se ha utilizado ampliamente en el tratamiento de la infección por el virus del SARS-CoV-2 (COVID-19).³ Es imprescindible conocer con precisión los posibles efectos cardíacos de remdesivir, en el

contexto de la pandemia actual. En la publicación de Touafchia y col., objeto de este comentario editorial, se revisó si el tratamiento con remdesivir se asocia con riesgo aumentado de bradicardia y de bradicardia grave en pacientes con COVID-19. Los autores utilizaron la base de datos de farmacovigilancia de la Organización Mundial de la Salud (OMS) VigiBase®, que reúne más de 23 millones de comunicaciones espontáneas de posibles efectos adversos en más de 130 países, con más del 90% de la población de todo el mundo. Con ella compararon los casos de bradicardia notificados en pacientes con COVID-19 expuestos a remdesivir con los notificados en pacientes con COVID-19 expuestos a hidroxicloroquina, lopinavir / ritonavir, tocilizumab o glucocorticoides. Se incluyeron todos los informes de pacientes con COVID-19 registrados hasta el 23 de septiembre de 2020.³
Con la finalidad de incluir un ajuste según la gravedad de la enfermedad, los análisis primarios se repitieron con la consideración exclusiva de los pacientes tratados con tocilizumab o glucocorticoides, las drogas que se utilizan en pacientes con COVID-19 grave. En un segundo paso, el análisis se limitó a los casos de bradicardia grave. También se efectuó una comparación directa con hidroxicloroquina, una droga asociada con arritmias cardíacas.³
En el estudio se identificaron 302 efectos adversos cardíacos, incluyendo 94 casos de bradicardia (31%) entre 2603 pacientes con COVID-19 tratados con remdesivir. La mayoría de los enfermos presentó bradicardia grave (80%) y en 16 pacientes (17%) la bradicardia fue fatal. En este estudio de la vida real el remdesivir se asoció significativamente con mayor riesgo de bradicardia y de bradicardia grave en comparación con el uso de hidroxicloroquina, lopinavir/ritonavir, tocilizumab o glucocorticoides (RR 1.65; IC 95%: 1.23 a 2.22).³
Mecanismo de la bradicardia inducida por el remdesivir.

Se desconoce el mecanismo farmacodinámico exacto de la bradicardia por remdesivir. Se ha sugerido que podría deberse a un efecto depresor del automatismo del nodo sinusal, de hecho, el metabolito activo del remdesivir es un derivado de nucleótido trifosfato similar al ATP, conocido por deprimir el automatismo del nodo sinusal. Las acciones cardíacas del ATP están mediadas por la adenosina, su metabolito, y por un reflejo vagal desencadenado por la estimulación del ATP de las terminales nerviosas sensoriales vagales en el ventrículo izquierdo.⁴
En conclusión, los resultados del estudio comentado realizado en el ámbito de la práctica clínica rutinaria, con los datos de la VigiBase®, la base de datos de farmacovigilancia de la OMS, sugieren que el remdesivir se asocia con riesgo significativamente aumentado de bradicardia y bradicardia grave. El hallazgo es esperable en relación con las propiedades farmacodinámicas del remdesivir.
Copyright © SIIC, 2021 Referencias

Mendoza I, Gonzalez K, Morr I, et al. Sinus bradycardia as the initial manifestation of COVID-19. J Am Coll Cardiol 2021;77 issue No 18 Supplement 1:375 Gubitosa J, Kakar P, Gerula C,et al .Marked sinus bradycardia associated with remdesivir in COVID-19:A case and literature review. JACC Case Rep. 2020;2(14):2260-2264 Touafchia A, Bagheri H Carrie D, et al. Serious bradycardia and remdesevir for coronavirus 2019(COVID-19): a new safety concerns. Clinical Microbiology Infection. 2021; 27(5):795.E5-E8 Pellet A, Bellhassen B. The mechanism of the negative chronograph could and dromotropic actions of Adenosine triphosphate in the heart: An Update. Journal Cardiovasc Pharmacology 2010: 56(1):106