Autor del comentario
Eduardo Rivas Estany 
Presidente, Sociedad Cubana de Cardiología, La Habana, Cuba

El artículo “Inhibidores del Sistema Renina–Angiotensina–Aldosterona en Pacientes con Covid-19” publicado en The New England Journal of Medicine¹ en abril 23 pasado, escrito por científicos de renombre internacional de los Estados Unidos y del Reino Unido. Su principal objetivo ha sido actualizar la conducta y tratamiento de los pacientes portadores de Covid-19 con las drogas conocidas como inhibidores del Sistema Renina–Angiotensina–Aldosterona (SRAA), así como sus efectos en estos casos. Desde que se produjo el brote de neumonía causada por un nuevo coronavirus en Wuhan, China, en diciembre de 2019, la enfermedad se ha extendido rápidamente por todo el mundo. Después de la identificación del virus (SARS-CoV-2), la Organización Mundial de la Salud (OMS) la denominó como enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19) y

pronto el brote fue declarado Emergencia de Salud Pública (pandemia). Desde entonces se ha presentado un desafío sin precedentes a los científicos de todo el mundo intentando identificar drogas efectivas para la prevención y tratamiento de tal enfermedad.
Los autores de este artículo manifiestan que tanto el virus denominado SARS-CoV-1 causante de la epidemia conocida por SARS entre 2002 y 2004, como el SARS-CoV-2, responsable de la actual pandemia, interactúan con el SRAA mediante la enzima convertidora de la angiotensina 2 (ECA2) la cual actúa como un receptor para ambos virus SARS.^2,3 Dicha interacción viral y enzimática se propone como un factor que incrementa la capacidad infectiva del virus lo que ha producido preocupaciones sobre el empleo de los inhibidores del SRAA que al producir variación en la expresión de ECA2 pudiera ser responsable de la alta virulencia de la actual pandemia por Covid-19.^4-6 Debido a ello en algunos lugares se ha planteado la interrupción del tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECAs) y con bloqueadores de los receptores de la angiotensina (BRAs), tanto en el marco de la Covid-19 sospechada como profilácticamente. En el texto se incluye una Figura donde se expone gráfica y didácticamente la interacción entre el SARS-CoV-2 y el SRAA.
Los autores además plantean que actualmente hay pocos datos que apoyen o refuten la mencionada hipótesis y por el contrario proponen como alternativa que la ECA2 puede ser beneficiosa en pacientes con daño pulmonar y que además puede ser peligroso retirar los inhibidores del SRAA en casos con Covid-19 sospechado o confirmado de alto riesgo. Reportes iniciales efectuados en China llamaron la atención sobre la elevada frecuencia de hipertensión arterial entre los pacientes con Covid-19, con una prevalencia de 15%, sin embargo otros factores que coexistieron, como la edad, parecen haber sido más frecuentes aun en aquellos casos con peor evolución, incluso entre los que fallecieron. Por tanto la edad, más que la probable indicación de inhibidores del SRAA en estos casos hipertensos, parece determinante teniendo en cuenta además la baja frecuencia de indicación de estos medicamentos en la población general en China.^7,8
Después de analizar los efectos de la interrelación entre el SARS-CoV-2 y el SRAA se concluyó que se necesitan nuevas investigaciones en humanos que definan mejor tales efectos pues los estudios actuales ofrecen resultados heterogéneos y en ocasiones contradictorios.^9,10 También se señaló que los IECAs en uso clínico no afectan directamente la actividad de la ECA2.¹¹

Los autores plantean que a pesar de las incertidumbres relacionadas con la regulación farmacológica de la ECA2 y su probable influencia con la infectividad del SARS-CoV-2 es arriesgado retirar los inhibidores del SRAA en pacientes que se encuentran en condición clínica estable por los daños potenciales que se pueden producir.
La Covid-19 es particularmente severa en pacientes con enfermedad cardiovascular de base, los que pueden desarrollar daño adicional del miocardio durante la virosis. Los inhibidores del SRAA protegen el miocardio y el riñón, al retirarlos puede haber descompensación clínica, sobre todo en pacientes de alto riesgo. Más aun conociendo que la prevalencia de insuficiencia cardíaca en pacientes con Covid-19 en estado crítico puede ser elevada (>40%), según se ha reportado en Estados Unidos.¹² Los autores confirman que la retirada abrupta de los inhibidores del SRAA en pacientes de alto riesgo, incluyendo a aquellos con infarto del miocardio o con insuficiencia cardíaca, puede resultar en una inestabilidad clínica con una evolución con resultados adversos. Por tanto, hasta que haya nuevos datos disponibles, se plantea que los inhibidores del SRAA deben ser mantenidos en pacientes estables en riesgo o sospechosos de Covid-19.
Dicha afirmación coincide con la recomendación del Panel de Expertos del National Institutes of Health (NIH), de Estados Unidos¹³ y de otras importantes sociedades cardiológicas internacionales¹⁴ que también recomiendan mantener los IECAs o los BRAs en pacientes con Covid-19 que los tengan previamente prescritos por ser portadores de enfermedad cardiovascular o alguna otra indicación, sin embargo no se recomiendan aun como forma de tratamiento de la Covid-19.
La pandemia por Covid-19 representa la mayor crisis sanitaria global de la actual generación. Ninguna terapia ha demostrado ser efectiva hasta este momento y la mejor estrategia de prevención para futuras epidemias sería el desarrollo de una vacuna que produzca protección inmunitaria a largo plazo, sin embargo aun se requieren de 12 a 18 meses para difundirla ampliamente.¹⁵ Por tanto, el manejo actual recomendado sigue siendo la aplicación de medidas de prevención y control para evitar el brote y sus consecuencias, así como medidas de apoyo y sostén en presencia de complicaciones.
Referencias: Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T, et al. Renin–Angiotensin–Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19. N Engl J Med 2020;382:1653-9 Li W, Moore MJ, Vasilieva N, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature 2003; 426: 450-4.
Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARSCoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell 2020 March 4 (Epub ahead of print).
Sommerstein R, Grani C. Preventing a COVID-19 pandemic: ACE inhibitors as a potential risk factor for fatal COVID-19. BMJ 2020; 368: m810 (https://www .bmj .com/ content/ 368/ bmj .m810/ rr -2).
Esler M, Esler D. Can angiotensin receptor-blocking drugs perhaps be harmful in the COVID-19 pandemic? J Hypertens 2020 March 11 (Epub ahead of print).
Diaz JH. Hypothesis: angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers may increase the risk of severe COVID-19. J Travel Med 2020 March 18 (Epub ahead of print).
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Lu J, Lu Y, Wang X, et al. Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in China: data from 1·7 million adults in a population-based screening study (China PEACE Million Persons Project). Lancet 2017; 390: 2549-58.
Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, et al. Effect of angiotensin- converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockers on cardiac angiotensin-converting enzyme 2. Circulation 2005; 111: 2605-10.
Burchill LJ, Velkoska E, Dean RG, et al. Combination renin-angiotensin system blockade and angiotensin-converting enzyme 2 in experimental myocardial infarction: implications for future therapeutic directions. Clin Sci (Lond) 2012; 123: 649-58.
Rice GI, Thomas DA, Grant PJ, et al. Evaluation of angiotensin-converting enzyme (ACE), its homologue ACE2 and neprilysin in angiotensin peptide metabolism. Biochem J 2004; 383: 45-51.
Arentz M, Yim E, Klaff L, et al. Characteristics and outcomes of 21 critically ill patients with COVID-19 in Washington State. JAMA 2020 March 19 (Epub ahead of print).
NIH Panel Issues Guidelines for COVID-19 Treatment, April 22, 2020, https://covid19treatmentguidelines.nih.gov/ visitado: mayo 2, 2020.
American College of Cardiology. HFSA/ACC/AHA statement addresses concerns re: using RAAS antagonists in COVID-19. 2020. Available at: https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/03/17/08/59/hfsa-acc-aha-statement-addresses-concerns-re-using-raas-antagonists-in-covid-19. visitado: mayo 2, 2020.
Sanders JM, Monogue ML, Jodlowski TZ, et al. Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). A Review. JAMA. Published online April 13, 2020. doi:10.1001/jama.2020.6019. visitado: mayo 2, 2020.
Abreviaturas:
SRAA: Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona ECA2: Enzima convertidora de la angiotensina 2 IECAs: Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina BRAs: Bloqueadores de los receptores de la angiotensina

Autor del comentario
Marcelo Trivi 
Jefe, Instituto Cardiovascular de Buenos Aires, Ciudad de Buenos Aires, Argentina

El Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA) ha cobrado gran importancia en Medicina en las últimas décadas, tanto desde su importancia fisiopatológica, como por la posibilidad de interferir en su funcionamiento, en especial contrarrestando sus efectos en el sistema cardiovascular y renal. En la actual pandemia COVID-19, a pesar de que la enfermedad es una virosis del aparato respiratorio, es más grave en cardiópatas e hipertensos, entre otros. Esta mayor gravedad se atribuye en parte al mecanismo de infección viral que involucra al SRAA, más específicamente a la Enzima Convertidora de Angiotensina 2 (ACE2), que actúa como receptor de las “espículas”del coronavirus.
La hipótesis del daño de los antihipertensivos
Este compromiso del SRAA ha llevado a postular que el uso de bloquantes de este sistema, más

específicamente los Inhibidores de la Enzima Convertidora de la Angiotensina (IECA) y/o los Antagonistas del Receptor de la Angiotensina II (ARA II) podrían tener favorecer la infección viral y por ende convendría reemplazarlos por otro tipo de antihipertensivos. Una carta de lectores de Lancet de Medicina Respiratoria publicada on line el 11 de marzo del corriente (1) sugiriendo ese reemplazo, generó un mar de dudas entre los pacientes y los médicos.
La negación de la hipótesis
Rápidamente, las sociedades de cardiología e hipertensión de todo el mundo salieron a contradecir esta postura y ratificar la necesidad de continuar el tratamiento recomendado con esos fármacos. El tema fue abordado además, por las principales revistas científicas de Medicina. Más precisamente , la publicación el 30 de marzo del informe especial de Muthiah Vaduganathan (2) , que incluye colaboradores tan destacados como John McMurray y Marc Pfeiffer, del New England Journal of Medicine (una de las revistas científicas más prestigiosas) trajo mucha claridad al tema. El informe especial sobre inhibidores del SRAA en pacientes con COVID-19
Plantea sus discrepancias con la hipótesis del daño y por el contrario propone que estos fármaco podrían ser beneficiosos, más que perjudiciales. Plantea que la elevada coexistencia con hipertensión podría estar asociada a la edad, que es claramente el principal predictor de evolución desfavorable. Destaca el rol, hasta hoy poco conocido, de la ACE2: es una enzima contrarreguladora que principalmente degrada la angiotensina II y por ende contrarresta la acción del SRAA. Se expresa en riñón, corazón, intestino y epitelio alveolar pulmonar, en especial a nivel de la membrana celular, con mínimos niveles circulantes. Ni los IECA ni los ARA II no afectan su actividad en animales ni en el uso clínico.
Mecanismo de la infección celular
El virus SARS-CoV-2 (virus de COVID-19) se une la ACE 2 de la membrana (que actúa como receptor de sus e¨spículas) y el complejo virus receptor sufre endocitosis, provocando una regulación en menos¨de la expresión de la ACE 2, de manera que la enzima es incapaz de ejercer su efecto protector (vasodilatador, antiinflamatorio, etc) y favorece la activación local del SRAA. En estudios experimentales, el uso de bloqueantes del SRAA puede evitar el daño pulmonar de este virus y otros, como el de la influenza o el sincicial respiratorio. El uso de ACE 2 recombinante también parece tener efectos beneficiosos y hay estudios que ya lo están ensayando en pacientes COVID-19.
Mantenimiento del tratamiento inhibidor del SRAA
Más allá de los planteos teóricos hay un claro y demostrado riesgo de suspender los bloqueantes del SRAA en los pacientes que los reciben. Estas drogas tienen conocidos efectos beneficiosos sobre el corazón y el riñón, y justamente los reciben los pacientes con enfermedades cardiovasculares, donde el COVID-19 es particularmente grave. La prevalencia de insuficiencia cardíaca parece ser elevada en pacientes con formas graves de COVID-19. La suspensión de los bloqueantes del SRAA ha sido claramente perjudicial en diversos estudios de pacientes con insuficiencia cardíaca o infarto de miocardio. Además el cambio por otro agente antihipertensivo es desafiante, puede requerir controles cercanos para evitar un efecto rebote, y la inestabilidad de la presión arterial se ha asociado a eventos cardíacos y renales. Recientemente se ha publicado, también en New England Journal of Medicine, un análisis de las historias clínicas de 8910 pacientes internados por Covid-19 en 169 hospitales de Asia, Europa y Norte América, que revela claramente que la enfermedad cardiovascular se asocia a incremento de mortalidad hospitalaria y que el pretratamiento con bloqueantes del SRAA no se asocia a mayor mortalidad. Por el contrario el uso de IECA o estatinas parece beneficioso (3). Otros 2 artículos de miles de pacientes en Italia (4) y USA (5) también concluyen en la falta de daño, aunque no confirman los efectos beneficiosos. Conclusiones
En base a la evidencia disponible, y más allá de los planteos teóricos sobre que los bloqueantes del SRAA podrían favorecer la infección viral o la severidad de la misma en COVID-19, los autores consideran que estas drogas deberían continuarse (y no suspenderse ni cambiarse) en pacientes estables, una postura que es apoyada unánimente por numerosas sociedades científicas nacionales e internacionales. Bibliografía Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection?. Lancet Respir Med. 2020;8(4):e21. doi:10.1016/S2213-2600(20)30116-8 Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T, McMurray JJV, Pfeffer MA, Solomon SD. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020;382(17):1653-1659. doi:10.1056/NEJMsr2005760 Mehra MR, Desai SS, Kuy S, Henry TD, Patel AN. Cardiovascular disease, drug therapy, and mortality in Covid-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2007621.
Mancia G, Rea F, Ludergnani M, Apolone G, Corrao G. Renin–angiotensin–aldosterone system blockers and the risk of Covid-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2006923.
Reynolds HR, Adhikari S, Pulgarin C, et al. Renin–angiotensin–aldosterone system inhibitors and risk of Covid-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2008975.

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Gustavo R. Aronson 
Médico Cardiólogo, Consultorios Externos-Instituto Cardiovascular de Rosario, Argentina

Muy interesante el artículo “LA ENFERMEDAD POR CORONAVIRUS 2019 ESTARÍA ASOCIADA CON COMPLICACIONES CARDÍACAS” (JAMA Cardiology 1-10, Mar 2020). Algunos interrogantes nos propone este estudio al igual que cualquier trabajo reciente mientras se transita un fenómeno mundial (Pandemia) sin precedentes por lo menos desde la Gripe Española (en espera de no llegar a aquel final).
1) Los autores hablan de las propias limitaciones del estudio, que es observacional, retrospectivo, con una finalidad que es asegurar o desmentir la hipótesis inicial que es“los pacientes se mueren más, menos o igual por el uso de IECAs (enalapril) o ARA2 que actúan sobre idénticos receptores ACE2 que usa el Coronavirus subtipo Beta para replicarse o inundar vasos pulmonares y fibras musculares depulmones". Ellos demuestran que los pacientes

se mueren por la agresividad del coronavirus SARS-CoV-2, no por el uso de IECAs o ARA2, sino por la suma de factores de riesgo, comorbilidades y edad, en donde se mueren más hombres que mujeres. O sea el virus mata más a los hombres mayores de 65 años con FRCV.
2) Me llama la atención en este trabajo las cifras enunciadas para diagnosticar HTA, 140/90 o + cuando las guías europeas y americanas admiten enrolar a pacientes en el subgrupo de PREHIPERTENSION en aquellos que presentan cifras tensionales entre 135/85-140/90. Y sorprende la baja incidencia de hipertensos en la muestra (14.9%) en relación a la prevalencia en la población general china (30-40%). 3) La modalidad de evaluación correcta en principio que se utilizó (triage) para ingresar a internación hospitalaria determinó que el enfermo con síntomas leves solamente era internado cuando desarrollaba moderada a severa enfermedad, esto puede haber influido en que sólo había 30.7% de hipertensos en el total de internados. Lo que vuelve a poner luz en que a mayor edad más grave infección viral de pronóstico incierto o malo. El porcentaje de los NO internados era mayor en el grupo más joven. ¿Y de qué modo seguían tratados (en cuanto a su HTA) aquellos pacientes que cumplían cuarentena extrahospitalaria? 4) Por eso no importa tanto la escasa cantidad de pacientes con IC (5 pacientes) porque la principal causa de muerte según otros informeses el Shock Séptico por Neumonía viral bilateral con hipotensión arterial, con baja saturación de O2 (menor a 94%) que no responde a expansores plasmáticos, inotrópicos, ventilación mecánica etc. Luego de una respuesta inflamatoria necesaria que involucra macrófagos, interleukinas, con utilización por parte del virus de los ACE2 del epitelio de alveólos pulmonares y de las vellosidades intestinales que agravan el estado clínico por una tormenta de citoquinas. Otros reportes mencionan que podría haber algún caso aislado de miocarditis viral al estilo miocarditis por Coxsackieque al igual sucede en el diagnóstico de IAM se encuentran elevadas las creatinfosfokinasas y troponinas junto a alteraciones del ST-T lo cual podría direccionar en forma equivocada el diagnóstico en esta publicación.
5) Llama la atención que el antihipertensivo más utilizado en este grupo observado fueron los bloqueantes de canales cálcicos .¿Cuáles se utilizaron? (amlodipina, nicardipinanitrendipina, nifedipina, nifedipina OROS, lercanidipina) que tienen relativa potencia para frenary antagonizar los procesos inflamatorios vasculares.
6) Tal vez adjudicar a un fenómeno fisiológico de mayor duplicación de receptores ACE2 por utilizar IECA o ARA2 y la downregulation de esos receptores que produce el SARS-CoV-2 extrapolando en forma directa e equivocada estudios in vitro a la práctica clínica nos hacen perder la lógica utilidad de aquellos medicamentos que son muy efectivos no sólo para la HTA, sino también para el IAM temprano junto a BB, antiplaquetarios (aspirina) y estatinas, para evitar o tratar miocardiopatía dilatada isquémica, nefropatía hipertensiva y por DM (7.4% de la muestra en este estudio) ya que actúan mejorando los procesos inflamatorios arteriales y vasculares crónicos sustrato de estas comorbilidades en pacientes con SARS-CoV-2. La hipótesis equivocada de que el uso de antagonistas de los receptores de la angiotensina 1 y 2 favorece la expansión y duplicación del virus obstaculiza la idea de SATURAR estos receptores con altas dosis de IECAs y/o ARA2 para impedir su ocupación por el Coronavirus SARS-CoV-2 y así frenar su reproducción o avance hacia el endotelio vascular de los alveólos pulmonares más el agregado de algún agente que impida su replicación.Refutar la hipótesis del estudio de Wuhan nos pone en el mismo camino terapeútico de aquellos estudios clínicosen marcha que utilizan Recombinant ACE2 protein con o sin ARA2 Losartan en pacientes hospitalizados y no hospitalizados. A los que se podría agregar otro brazo con o sin Mesilato de Camostat (usado en Japón para la pancreatitis) que es un INHIBIDOR de la proteasa celular humana TMPR SS2que escinde a la Spikeprotein del virus acción necesaria para la entrada de este a las células pulmonares y luego para evitar la replicación viral utilizar un agente retroviral análogo de nucleótidos el Remdesivir inhibidor de la ARN polimerasa viral que fue utilizado en el SARS-MerV que tiene analogía genética con el SARS-CoV-2.
7) Se recomienda NO discontinuar medicamentos que actúan sobre el eje Renina-Angiotensina-Aldosterona, como los ARA2, IECAs, BB, antialdosterónicos y aquellos útiles para disminuir los accidentes de placa vascular: antiplaquetarios como Aspirina y Estatinas y otros medicamentos de uso habitual para controlar DM2.

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Daniel Vìctor Ortigoza 
Hospital Sirio Libanés, Servicio de Emergencias, Ciudad de Buenos Aires, Argentina

La acción de bloqueo del receptor tipo 1 de angiotensina II (ATII) por el valsartán, provoca vasodilatación y mejora la remodelación cardiovascular. El agregado del sacubitril (un profármaco) al ser etilado a sacubitrilato es responsable de la inhibición de la metalopeptidasa, llamado neprilipsín (NE). Por intermedio de la inhibición de la NE, no se permiten las escisiones y degradaciones de péptidos hormonas (PE) en múltiples target y, así, pueden actuar sobre PE vasodilatadores como la adenomodulina, encargada de estimular la nueva angiogénesis; la bradikinina, un potente vasodilatador que aumenta el flujo sanguíneo renal y puede ser relacionado también con sitios de inflamación y de activación de la coagulación. También propicia la liberación endotelial del activador tipo tisular del plasminógeno (t-PA) y estimula la

tos. Otro de los péptidos hormonales inhibidos por la NE es el péptido natriurético (PN) que incrementa la diuresis y la natriuresis; la neurotensina, neuropéptido que lleva a cabo la regulación de la lutenización y la formación de la prolactina, que interviene en el sistema dopaminérgico; la oxitocina es la hormona encargada de facilitar el parto y la lactancia; el glucagón, producido en el páncreas por las células a, ayuda al catabolismo del glucógeno y cumple la función de elevar los niveles de glucosa en sangre; la sustancia P, neuropéptido que actúa en la neurotransmisión y en la neuromodulación, puede además estimular la tos. Con el NE se degradan también, péptidos vasoconstrictores como la endotelina 1 y la anteriormente nombrada ATII; actúa sobre el péptido ß amiloide, que produce un incremento de depósitos extracelulares insolubles de dicho amiloide en el cerebro, esta es una causa implicada en la enfermedad de Alzheimer.
El sacubitril/valsartán reduce la tensión arterial en pacientes no complicados corroborados con mediciones de la tensión clínica y ambulatoria; además, disminuye la presión del pulso comparados con olmesartán, sin efectos adversos relevantes.
El estudio PARADIGH-HF ”Inhibidores de la angiotensina y neprilisina versus enalapril en la insuficiencia cardiaca (IC) ,con fracción de eyección baja”, en pacientes con clase funcional II,III,IV, según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA), fue publicado en 2014. Este estudio fue detenido precozmente por el comité evaluador, luego de una media de seguimiento de 27 meses, al demostrarse estadísticamente la superioridad en la combinación molar de valsartán/sacubitril sobre el enalapril, ya que la misma, reduce el riesgo de hospitalización y muerte; y permite la optimización de las actividades físicas y sociales de los pacientes. Estos datos han sido mejorados con respecto a grandes estudios previos que habían demostrado la superioridad del enalapril versus placebo. Con respecto al uso del sacubitril/ valsartán en IC con fracción conservada (mayor a 45), clase funcional II, III (NYHA), se usó como marcador el péptido natriurético central N-terminal (proPNC-NT) mayor a 400 pg/dl. Luego de extender a 36 semanas de seguimiento, no se ha encontrado diferencia con respecto al brazo de randomización del valsartán. El marcador proPNC-NT es un parámetro de valoración que nos aporta probabilidad de eventos cardiovasculares a futuro.
El sacubitril/valsartán incrementa la lipólisis y la pérdida de peso; pero no está claro aún, si es por su acción en lipolisis del abdomen, la totalidad del cuerpo, o ambos, con un dato importante en diabéticos obesos por la disminución del PN.
Durante el ejercicio se observó un aumento de la noradrenalina que no tuvo implicancia clínica en los pacientes estudiados.
El sacubitril/valsartán es una droga segura con escasos efectos adversos y notables beneficios en IC con fracción reducida, por actuar en múltiples target de acción que lleva a la disminución de la tensión arterial, mejora en el flujo renal, produce un aumento de la diuresis, natriuresis, lipólisis e incrementa la sensibilidad a la insulina. Se esperan trabajos definitorios para otras prometedoras indicaciones.